Colesterol: Nós matamos o Mensageiro?

Um seguimento de: O envelhecimento poderia ser uma doença infecciosa?

Durante décadas, temos nos fixado no colesterol como um fator importante que influencia a saúde e a mortalidade humanas. Está bem estabelecido que o colesterol (na verdade, as lipoproteínas transportadoras de colesterol) se apresentam em formas "boa" e "ruim", pois os níveis relativos dessas variantes são preditivos de doença cardíaca. O colesterol também parece estar no centro do mal de Alzheimer, já que o gene APOE é uma lipoproteína que transporta o colesterol no cérebro.

Todas essas evidências contribuíram para a hipótese lipídica, que sublinhou grande parte das políticas de saúde pública e dogmas alimentares, e de fato impulsionou a guerra original entre as dietas Hi-Carb e Hi-Fat. A evidência acumulada é forte, mas e se, inadvertidamente, culparmos o gene natural de nosso corpo quando algo muito mais malicioso possa estar presente?

E se não for o colesterol, mas outra coisa que essas lipopartículas carregam? Em nosso último episódio de suspense, revisamos décadas de literatura demonstrando ligações entre várias infecções virais comuns e o desenvolvimento de doenças cardíacas e de Alzheimer. Apenas alguns dias atrás, evidências ainda mais impressionantes foram publicadas demonstrando que a beta-amilóide no cérebro desempenha um papel importante para impedir a propagação do vírus do herpes de neurônio em neurônio.

Hoje, mergulharemos em conexões ainda mais surpreendentes que desafiam alguns dos nossos dogmas mais profundos e antigos.

Entrando na célula

Essa figura incrível, tirada de uma ótima resenha sobre todo o caminho

Como um vírus de computador, um vírus biológico deve entrar no host sem ser detectado. Que melhor maneira do que entrar direto na porta da frente com um disfarce inteligente? Na segurança de computadores, isso acontece o tempo todo, como um e-mail de aparência inocente que pode quebrar uma democracia inteira.

Nas doenças humanas, um exemplo profundamente interessante desse fenômeno é o vírus da hepatite C (HCV). Ao replicar, ele se empacota em uma partícula de lipoproteína de baixa densidade (LDL), formando uma "partícula lipoviral". Esses pacotes entram nas células através da via endocítica normal que é usada para fornecer colesterol a todas as células do nosso corpo, acoplando-se a receptores em uma região especial da membrana celular conhecida como "jangada de membrana".

A hepatite C literalmente se incorpora a uma partícula de LDL (colesterol ruim) ao se ligar ao APOE. Quais outros vírus poderiam compartilhar esse mesmo mecanismo? Figura deste artigo.

Surpreendentemente, parte da propagação da hepatite C é dependente da proteína APOE, que é a principal associação genética com a doença de Alzheimer. Foi demonstrado que o APOE troca de lipopartículas para partículas lipovirais infectadas por vírus e, quando isso acontece, a partícula lipoviral é mais capaz de evitar o sistema imunológico. O APOE também parece desempenhar um papel importante no desenvolvimento de câncer de fígado após a infecção pela hepatite B, e o genótipo do APOE influencia esse risco. O APOE, neste caso, está servindo como um disfarce convincente de bigode de agente secreto para os vírus Hep-C e HepB ...

Ainda outro diagrama kewl de uma publicação igualmente kewl

Felizmente, o vírus da hepatite C tem uma incidência relativamente rara de 1 em 100 mil pessoas nos EUA. A hepatite B é mais comum e está presente em 4 em cada 1.000 nos EUA. O rinovírus humano, no entanto, é a causa do resfriado comum que todos nós irritantemente pegamos de vez em quando. Totalmente inofensivo, certo?

Figura desta excelente revisão

Bem, o rinovírus explora especificamente o receptor de lipoproteína de densidade muito baixa (vLDLR), entrando efetivamente nas células-alvo exatamente pela mesma porta da frente. Uma vez que a cápsula viral se liga, ela explora a maquinaria endocítica das células para entrar na célula e começar a se replicar. Esse tráfico endossômico também ocorre em jangadas de membrana.

Embora a maioria de nós não leve a sério infecções respiratórias como gripe ou resfriado comum, deve-se notar que o risco de ter um ataque cardíaco aumenta 14 vezes nas semanas em torno dessas infecções!

Ultimamente, no entanto, é o vírus do herpes simplex que tem recebido toda a atenção como uma possível causa da doença de Alzheimer e, como discutimos na última vez, o vírus do herpes tem demonstrado há décadas ser causador de aterosclerose. Também foi demonstrado que o vírus do herpes se liga a várias lipoproteínas com alta afinidade e que explora especificamente partículas de LDL oxidadas para infectar células endoteliais dos vasos sanguíneos. No cérebro, foi demonstrado que o Herpes-Simplex-Virus-1 se liga ao APOE, e é o APOE que permite o tráfego de lipoproteínas nas células.

Saindo da célula

Assim como os vírus de computador, os vírus biológicos devem adotar uma abordagem delicada quando exploram um host. Eles devem evitar a detecção pelo host para impedir que um mecanismo antivírus o esmague. Eles também devem evitar matar o host completamente ou não proliferarão. Os vírus mais bem-sucedidos, digitais ou biológicos, são aqueles que evitam a detecção, se escondem no host comprometido e se espalham da maneira mais eficiente possível.

Como discutido na última vez, os vírus biológicos fogem do sistema do complemento e otimizam o mecanismo metabólico celular, a fim de aumentar sua taxa de propagação. Além disso, os melhores vírus biológicos evoluíram para sair de nossas células da maneira mais eficiente possível, sem matá-los.

É assim que o vírus da gripe se parece quando brota de uma jangada de membrana. Figura tirada deste papel totalmente incrível

Para conseguir isso, muitos vírus desenvolveram a capacidade de "brotar" de nossas membranas celulares, principalmente no local das jangadas de membrana, onde um alto teor de colesterol permite que a membrana seja altamente flexível. Para uma visão detalhada desses mecanismos compartilhados por muitas cepas virais, esses dois artigos são excelentes recursos.

Dado que vários vírus parecem entrar na célula em jangadas de membrana, sair da célula "brotando" a partir de jangadas de membrana e explorar a ligação a lipoproteínas e receptores de lipoproteínas para se deslocar facilmente pelo corpo e evitar o sistema imunológico, é de se admirar que os níveis dessas lipoproteínas podem influenciar a saúde e a doença? De fato, alguns estudos mostraram que drogas para baixar o colesterol podem inibir a propagação de alguns vírus.

Conexões de Alzheimer

Deste papel perversamente legal

A doença de Alzheimer é uma doença associada ao acúmulo de duas proteínas específicas: beta amilóide e tau fosforilada. Com a recente publicação emocionante demonstrando que o beta-amilóide funciona como uma armadilha para as partículas virais do herpes, vale a pena discutir de onde vem o beta-amilóide. A proteína beta-amilóide é secretada principalmente no local das jangadas de membrana e, à medida que as proteínas se agregam, elas mantêm uma forte ligação a essas jangadas por meio de interações com os lipídios especializados dos quais são compostas, principalmente gangliosídeos.

Embora o acúmulo de beta-amilóide entre os neurônios tenha sido a primeira marca registrada originalmente por Alois Alzheimer, o acúmulo de uma proteína fosforilada chamada Tau recebeu muita atenção devido à sua formação de "emaranhados neurofibrilares" dentro dos neurônios. A função principal do Tau, no entanto, é regular a estabilidade dos microtúbulos dentro das células, que são usados ​​para transportar carga, entre muitas outras funções.

Os microtúbulos nos neurônios são críticos para o transporte das coisas ao longo dos comprimentos dos axônios, e as proteínas motoras permitem o movimento das coisas em ambas as direções. O transporte anterógrado move as coisas em direção à sinapse no final de um axônio, enquanto o transporte retrógrado move as coisas de volta ao corpo celular. Nos distúrbios neurodegenerativos, um tema comum parece ser defeitos nesse sistema de tráfico, possivelmente mediado quando Tau não pode mais fazer seu trabalho.

A sinalização retrógrada, ao que parece, também é o principal mecanismo pelo qual os vírus Herpes e Raiva infectam o sistema nervoso. Eles viajam especificamente para trás através de circuitos neurais, que muitos na literatura propuseram como uma explicação de como eles poderiam entrar no cérebro a partir da periferia. Esse transporte é facilitado ativamente por proteínas motoras que transportam partículas de vírus ao longo dos microtúbulos.

E esta é a parte em que proponho algo com zero evidência para sustentar: a hiperfosforilação da Tau poderia ser uma tentativa da célula de interromper o progresso de um vírus? Como alternativa, a hiperfosforilação da Tau poderia ser um mecanismo usado pelos vírus para tornar o transporte axonal mais eficiente? Curiosamente, foi demonstrado anos atrás que a infecção por herpes faz com que o Tau se torne hiperfosforilado. Apesar dessa descoberta, as evidências da função de Tau na regulação do transporte de axônios foram variadas, mas os experimentos não parecem não ter se concentrado na hipótese viral.

Voltar para Biologia do envelhecimento

Como as doenças cardíacas e a doença de Alzheimer são consideradas doenças do envelhecimento, é útil revisitar a compreensão celular do que é o envelhecimento. O envelhecimento tem muitas características de “marca registrada”, mas um modelo dominante se concentra em um estado que chamamos de senescência replicativa celular, na qual uma célula se torna permanentemente incapaz de se dividir. Supõe-se amplamente que esse seja um mecanismo de defesa contra o câncer, mas foi demonstrado que as células senescentes secretam uma variedade de moléculas inflamatórias que podem adoecer um tecido inteiro. Também foi demonstrado em modelos de mouse que a simples remoção dessas células envelhecidas pode aumentar a vida útil em até 35%! Não é novidade que encontrar drogas que matam especificamente células senescentes se tornou uma nova indústria em expansão. (Veja Biotecnologia da Unidade)

Como discutimos em nosso último episódio (leia a sério, sério!), Um marcador comum para a senescência celular é o gene p14 / p16, que é a principal associação genética para doenças cardíacas e funciona especificamente para congelar o ciclo celular entre as células G / Transições S. Esse caminho do ponto de verificação do ciclo celular é explorado por muitos vírus, a fim de maximizar a replicação e minimizar a morte celular, incluindo o HSV-1.

O segundo marcador comum de senescência celular que foi adotado pela comunidade de pesquisa em envelhecimento é a atividade de uma “Galactosidase Beta Associada à Senescência”. Por muitos anos, isso foi usado como um marcador confiável para a coloração de células senescentes, mas finalmente foi rastreado para um gene específico GLB1, que é uma enzima lisossômica beta-galactosidase. Mutações raras nesse gene causam gangliosidose GM1, uma doença na qual os gangliosídeos GM1 se acumulam no cérebro. O GM1, você deve se lembrar, é considerado o principal lipídio distintivo contido nas jangadas de membrana.

O grupo lipídico GM1 é composto por um açúcar de galactose e um açúcar especial chamado ácido N-acetilneuramínico, também chamado de "ácido siálico". Vários vírus, incluindo a gripe, se ligam especificamente às moléculas GM1 nesses grupos. Ironicamente, os vírus influenza exploram uma enzima que degrada o ácido neuramínico, a neuraminidase, para facilitar essa ligação e permitir a entrada de células. A versão desta proteína é o "N" nas designações de cepa da gripe, como "H5N1".

Dado que em nossa última redação, discutimos como a expressão de p14 / p16 e o ​​bloqueio do ciclo celular podem ser explorados por infecções virais, pode ser que a superexpressão da beta-galactosidase associada à senescência (GLB1) seja uma defesa antiviral igualmente importante. Ao degradar a população de gangliosídeos GM1 em uma célula, isso pode potencialmente limitar a entrada viral da mesma maneira que o agregado beta-amilóide pode impedir a exportação ao se ligar à face externa da célula.

Essa segunda conexão entre senescência celular e replicação viral merece acompanhamento e, de preferência, comunicação entre o campo de envelhecimento e o campo de virologia.

============ No fechamento

Responsabilizamos desnecessariamente nosso bom amigo LDL, que sempre esteve presente para fornecer colesterol aos tecidos periféricos em necessidade? É possível que nos tornemos demasiado apegados a respostas simples para explicar todos os nossos problemas de saúde comuns e, consequentemente, obcecados por soluções simples (como dieta com pouco carboidrato ou com pouca gordura), quando na verdade devemos nos concentrar em explicações mais sutis para o que nos mata?

Talvez devêssemos parar de atirar no mensageiro e, enquanto estamos nisso, parar de culpar os doentes por suas escolhas alimentares.

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Rorty: Não tenho nada além de más lembranças sobre essas lipoproteínas Mick. Toda vez que eles aparecem, parece que a aterosclerose se desenvolve e um ataque cardíaco acaba arruinando tudo.
Mick: Isso é por causa dos parasitas Rorty! Esses vírus estão escondidos dentro de nossas próprias lipoproteínas para se esgueirar pelo corpo. Eles até nos convenceram a atacar nossos próprios amigos, através de reações auto-imunes!
Vamos lá, temos muitas lipopartículas saudáveis ​​para exterminar.

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